Innovative Mess- und Inhalationstechnik für eine ZNS-wirksame Medikation

(Experiment und numerische Simulation)
Prof. Dr.-Ing. Annette Schafmeister

Viele neue ZNS (ZNS, Zentralnervensystem)-Wirkstoffe warten auf eine geeignete Methode, um an ihren Zielort, das menschliche Gehirn, zu gelangen – so z.B. neue Nasenspray-Wirkstoff gegen neurodegenerative Erkrankungen. Die zu entwickelnde Nasenspraytechnik mit entsprechender Messtechnik und Vorhersagen mittels numerischer Simulation, die den optimierten Transport von nasal inhalierten ZNS-aktiven Substanzen ermöglicht, steht in der genannten Forschungsarbeit im Vordergrund /1-3/.

 

Hintergrund


Die Übertragung von Arzneimitteln an das Gehirn aus dem Blutkreislauf wird normalerweise von der so genannten Blut-Hirn-Schranke (BBB) verhindert; diese ist praktisch undurchlässig für alle Fremdstoffe. Eine Alternative Medikamentenroute und damit die Umgehung der BBB, kann der in der Nase liegende Riechnerv sein. Neben der Resorption über die Nasenschleimhaut kann ein Wirkstoff auch direkt, entweder über die Riechnerven (transneural, transzellulär), das die Riechnerven umgebende Stützgewebe und die umgebenden Kapillaren (transzellulärer Transport) oder über die perineurale Diffusion in das Liquor-Kompartiment (Teil des Gehirns) gelangen. Das olfaktorische Epithel der menschlichen Nase erstreckt sich in dem oberen hinteren Teil der Nasenhöhle auf etwa 10 cm2 der inneren Oberfläche. Die Nervenzellen des olfaktorischen Epithels ragen in den Riechkolben des Gehirns, die eine direkte Verbindung zwischen dem Gehirn und der äußeren Umgebung bietet.

Die nasale Verabreichung und der gezielte olfaktorische Transfer von Wirkstoffaerosolen kann dazu dienen, Arzneimittel, die eine gewünschte Wirkung auf das zentrale Nervensystem, wie sie für Parkinson oder Alzheimer Erkrankungen liefern, effizient an den Zielort, das ZNS zu transportieren.

Dies ist der Grund, warum in den letzten Jahren vermehrt der alternative Weg von ZNS-wirksamen Substanzen durch die Nase deutlich an Interesse gewann /4/. Dabei will man sich zu Nutze machen, dass das obere Drittel der Nasenhöhle, d. h. die Geruchsspalte, eine „Eintrittspforte“ in das menschlichen Gehirn darstellt: Die Wirkstoffe können entlang der Nervenbahnen (des olfaktorischen Nervs), die in die obere Nasenhöhle ragen, ins Gehirn transportiert werden /5, 6/. Wie in Abb. 1 gezeigt, kann man für den Transportweg von therapeutischen Aerosolpartikel zwei „Nadelöhre“ identifizieren: zunächst a. den Weg hin zur so genannten Geruchshöhle und im Weiteren b. den Transport des Wirkstoffes entlang der Nervenbahnen. Der Fokus der Arbeiten der antragstellenden Kooperationspartner liegt auf dem „ersten Nadelöhr“, also im ersten Schritt (a), den Transport von Aerosolpartikel an die Oberfläche des olfaktorischen Nervs (im Späteren z.B. mittels eines Inhalations-Gerätes oder eines Nasensprays).

 

Abbildung 1: Zeichnung eines Schnittes durch die menschliche Nase mit a. Transportweg zur Geruchshöhle und b. Transportweg entlang der Nervenbahnen zum Riechkolben.

 

Für ein besseres Verständnis der Aerosolstromführung und Partikelabscheidung für diesen Teil der Nase wurden in den letzten Jahrzehnten die bereits in industrietechnischen Fragestellungen (z.B. in der Automobilindustrie) erfolgreich eingesetzte computergestützten numerischen Simulationsrechnungen (computational fluid dynamics, CFD) angewendet /7-10/. Diese numerischen Modelle liefern sehr gute quantitative Ergebnisse, die begleitend mit physikalischen Experimenten validiert werden müssen.

Des Weiteren gibt es Bestrebungen, die Applikationstechnik (Verabreichungstechnik) zu verbessern, um das medizinische Aerosol gezielt in die Region des olfaktorischen Nervs zu führen. Eine solche, speziell entwickelte Anwendungstechnik wurde z.B. mit einem unter erhöhtem Druck arbeitenden Spraysystem erprobt und erreichte damit in Tierversuchen (Ratten) eine um 50% erhöhte Wirksamkeit /11/. Eine Quantifizierung, die veritable Rückschlüsse auf die tatsächlich am olfaktorischen Epithelium abgeschiedene Partikelmasse zulässt und darüber hinaus eine in-vitro-Methode darstellt, ist hingegen noch nicht bekannt.

Für zukünftige Entwicklungsarbeiten von ZNS-wirksamen Medikamenten, die über die Nase ins Gehirn appliziert werden sollen, ist es von großer Bedeutung ein valides Instrument (Modell) zur Verfügung zu haben, mit dem man zuverlässig Abscheideraten von Wirkstoff-Aerosolpartikel bestimmen und in Parameterstudien auch optimieren kann (Variation z.B. der Partikelgrößenverteilung, oder der strömungsmechanischen Eigenschaften).

 

Eigene Arbeiten


Betrachtet man die menschliche Nase vereinfacht als ein mit einem Aerosol durchströmten Abscheider, ist es eine klassische verfahrenstechnische Aufgabenstellung, die Strömungsmechanik und die Partikelbahnen bei der Inhalation eines Aerosols in der Nase zu berechnen, oder den Abscheidegrad von Partikeln in der Nase experimentell zu bestimmen. Da die Geruchsspalte im Nasendach weniger als 8 % der gesamten Nasenoberfläche umfasst und diese zudem eher verborgen, fern ab vom Hauptströmungskanal der Nase liegt, ist eine der noch ausstehenden Herausforderungen, den Transport von Aerosolpartikeln in die Region des olfaktorischen Epitheliums zunächst zu quantifizieren und im nächsten Schritt zu optimieren, um eine möglichst hohe Abscheide-Effizienz von Wirkstoffen an der „Eintrittspforte“ ins Gehirn erzielen zu können.

An dieser Stelle setzt die Expertise der Arbeitsgruppe an und konnte in Voruntersuchungen mit Modellpartikeln, Wassertröpfchen, zeigen, dass es gelingt, mit Hilfe eines haptischen Modells (hergestellt mittels dem Verfahren des Rapid-Prototyping) einer naturgetreuen menschlichen Nase experimentelle Abscheideversuche von Aerosolpartikeln und den entsprechenden numerischen Simulationsrechnungen (CFD) in einem ersten Schritt zu einer guten Übereinstimmung zu bringen /12/. Zur Modellerstellung wurden mittels Computertomographie-Daten einer (gemittelten) menschlichen Nase und des Verfahrens des Rapid Prototypings wurde das positive Nasenmodell in ein negatives konvertiert. Das Modell wurde außerdem so konstruiert, dass es für die experimentellen Abscheideversuche in einzelne Kompartimente zerlegbar war. Die Ergebnisse der CFD-Simulation ergaben deutliche Abhängigkeiten der am olfaktorischen Epithelium abgeschiedenen Partikeln von der Partikelgröße (im Bereich von 1 bis 10 μm) und der Aerosolgeschwindigkeit, bzw. der Partikelgeschwindigkeit – die in der Realität vom Einatmungsvorgang des Individuums abhängt (siehe Abb. 2).

 

 

Abbildung 2: Ergebnisse der CFD-Simulation: Abgeschiedene Partikeln (trapped particles) als Funktion des Partikeldurchmessers (particle diameter) (A) und der Partikelgeschwindigkeit (particle velocity) (B).

 

In einem ersten Schritt und in Abbildung 3 dargestellt, konnte der Vergleich der Ergebnisse aus den numerischen Simulationsrechnungen und den experimentellen Abscheideversuche mit dem Nasenmodell eine gute Übereinstimmung erzielen, wenngleich die Abscheidung im experimentellen Modell lediglich qualitative Daten lieferte (Lokalität und Intensität des Farbumschlags in den Violett-Bereich). Eine Quantifizierung von abgeschiedenen Aerosolpartikeln in den unterschiedlichen Regionen der Nase ist ungleich schwieriger herbeizuführen und muss in einer nicht ganz trivialen Mess-Strategie noch verfolgt werden.

 

Abbildung 3: Ergebnisse der CFD-Simulation: a. Strömungsgeschwindigkeiten und b. Abgeschiedene Partikeln (stark vergrößert) übereinandergelegt mit der fotografischen Aufnahme nach den experimentellen Abscheideversuchen mit Farbumschlag.

 

Die Aerosol-Messtechnik und der Umgang mit luftgetragenen Partikelströmungen im Labor spielen in der Bearbeitung der Fragestellung „Wo in der menschlichen Nase scheiden sich wie viele Partikel ab?“ eine tragende Rolle. Hier konnte in der Vergangenheit in diversen, in der Regel von der Industrie getriebenen Projekten, umfangreiche Erfahrung gesammelt und dokumentiert werden /13 – 16/. Unter anderem entstand dabei eine patentierte Messtechnik zur Bestimmung von Kleinstmengen abgeschiedener Aerosolpartikel /17/. Auf der anderen Seite sind moderne numerische Modellrechnungen ein probates Werkzeug, um komplexe anwendungsorientierte Fragen, wie sie im skizzierten pharmazeutischen Thema auftauchen, zeiteffizient zu bearbeiten und schnelle Lösungsansätze hinsichtlich Optimierungsstudien zu liefern. Hier konnte auf Seite des Kooperationspartners im Ulmer Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen (UZWR) die Erfahrungen aus einer Vielzahl an Industrie- und Wissenschaftsprojekten eingebracht werden /12, 18 – 20/.

 

Literatur


[1] World Health Organization and Alzheimer’s Disease International. Dementia: a public health priority. 2012.

[2] World Health Organization. Neurological disorders: public health challenges. 2006.

[3] Begley DJ. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities. Pharmacol Ther. 2004;104(1):29–45.

[4] Craft S, Baker L, Montine T. Intranasal insulin therapy for Alzheimer Disease and amnestic mild cognitive impairment. 2012;69(1):29–38.

[5] Mathison S, Nagilla R, Kompella UB. Nasal route for direct delivery of solutes to the central nervous system: fact or fiction? J. Drug Target. 1998;5(6):415–41.

[6] Lochhead JJ, Thorne RG. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Adv Drug Deliv Rev. Elsevier B.V.; 2012;64(7):614–28.

[7] Liu Y, Matida EA, Gu J, Johnson MR. Numerical simulation of aerosol deposition in a 3-D human nasal cavity using RANS, RANS/EIM, and LES. J Aerosol Sci. 2007;38(7):683–700.

[8] Schroeter JD, Kimbell JS, Asgharian B, Tewksbury EW, Singal M. Computational fluid dynamics simulations of submicrometer and micrometer particle deposition in the nasal passages of a Sprague–Dawley rat. J Aerosol Sci. 2012;43(1):31–44.

[9] Lindemann J, Brambs HJ, Keck T, Wiesmiller KM, Rettinger G, Pless D. Numerical simulation of intranasal airflow after radical sinus surgery. Am J Otolaryngol – Head Neck Med Surg. 2005;26(3):175–80.

[10] Hertel SP, Winter G, Friess W. Protein stability in pulmonary drug delivery via nebulization. AdvDrug Deliv Rev. 2015;93:79–94.

[11] Hoekman JD, Ho RJ. Enhanced analgesic responses after preferential delivery of morphine and fentanyl to the olfactory epithelium in rats. Anesthesia and analgesia, 2011: 113: 641.

[12] Engelhardt L, Röhm M, Mavoungou Ch, Schindowski K, Schafmeister A, Simon U: First Steps to Develop and Validate a CFPD Model in Order to Support the Design of Nose-to-Brain Delivered Biopharmaceuticals. Pharmaceutical Research, published Online First, 2016.

[13] Umhauer H, Meyer J, Schiel A. A novel device for single particle light scattering size analysis and concentration measurement at high pressures and temperatures, Part. Part. Syst. Charact. 2009; 25:119-35

[14] Schiel, A., Weber, A. P., Kasper, G. und Schmid, H.-J.: In Situ Determination of the Charging of Nanometer and Submicron Particles at High Temperatures, Particle and Particle System Characterization 19 (2002) 410-418

[15] Schiel, A., Weber, A. P., Kasper, G., Precipitation of submicron aerosol particles at high temperatures by electrostatic means, Chemical Engineering Technology CET, 2002

[16] Schiel, A., Weber, A. P., Kasper, G., Elektrostatische Aufladung von submikronen und Mikrometer-Partikeln bei hohen Temperaturen, Chemie Ingenieur Technik CIT, Juni 2002, CITEAH 74 (6)

[17] DE102011056045 A1, Annette Schafmeister, Vorrichtung zur Massenbestimmung von Aerosolpartikeln, Juni 2013

[18] Engelhardt, L., Simon, U., Stützle, M., Schafmeister, A.: Simulation und Validierung von Luft- und Partikelströmungen durch die Nase. In Proc. of ACUM 2015, Bremen.

[19] F. Niemeyer, L. Bartolini, L. Engelhardt, F. Heuer, F. Trautwein, H.-J. Wilke, U. Simon: Optimierung eines neuartigen Fusionsimplantat-Prototypen für In-vivo-Untersuchungen mit Hilfe von Knochenheilungssimulationen. In Proc. of German Soc. of Biomechanics (DGfB) 2015, Bonn.

[20] Frank Niemeyer, Luca Bartolini, Lucas Engelhardt, Frank Heuer, Frank Trautwein, Hans-Joachim Wilke, Ulrich Simon: Using bone healing simulations to design and optimize a novel spinal fusion implant. In Proc. of 12th International Symposium on Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering (CMBBE), 2014, Amsterdam.

 

Verfasst von Annette Schafmeister

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